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分化型甲狀腺癌的診治進展
- 作者:
- 來源:
- 日期 : 2022-12-05
甲狀腺癌已是世界范圍內增長速率最快的惡性腫瘤，其發(fā)病率在過去幾十年不斷上升。而由甲狀腺癌引起的死亡率相對較低。甲狀腺癌具有多種組織學類型和特征，不同類型的甲狀腺癌預后不同，包括分 化型甲狀腺癌（DTC）、低分化甲狀腺癌（PDTC）、未分化型甲狀腺癌（ATC）和甲狀腺髓樣癌（MTC）等。隨著研究的不斷深入，關于DTC管理又有了新的證據(jù)。
我們從Best Pract Res Clin Endocrinol Metab上，摘譯了由Pepijn van Houten教授等發(fā)表的一篇綜述，該文詳細闡述近年在DTC的診斷、分期和管理方面的最新進展，特別關注基于更個性化的風險評估的方法。
關鍵詞
分化型甲狀腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡性癌、診斷、風險分層、治療
題目：Differentiated thyroid carcinoma: An update
影響因子：5.667
文章來源：Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 12:101687.
第一作者：Pepijn van Houten
作者單位：Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, the Netherlands
1.背景
分化型甲狀腺癌（DTC）起源于甲狀腺濾泡細胞，是最常見的內分泌惡性腫瘤。DTC最常見的亞型包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡性癌（FTC）和Hurthle細胞癌（HTC），共占所有甲狀腺癌的90%以上。與DTC密切相關的危險因素包括直系親屬的DTC病史、兒童時期輻射史和罕見的遺傳綜合征。
在過去的幾十年里，全球DTC發(fā)病率逐漸上升，女性的發(fā)病率是男性的2.5-3倍。有研究表明，發(fā)病率的增加主要是由于頸部超聲（US）和細針穿刺（FNA）等診斷方法的廣泛應用。
2.診斷
DTC的診斷和分期，主要是放射學和病理學模式相結合。
對甲狀腺結節(jié)患者的標準診斷步驟見示意圖1。鑒于臨床惰性DTC發(fā)病率的增加，最近診斷的重點已經逐漸重視過度診斷帶來的過度治療風險、極低風險DTC患者造成不必要負擔，和正確識別需要治療和/或隨訪的患者之間的平衡關系。而在需要治療和/或隨訪的患者中，通過運用診斷模式評估初始疾病分期和持續(xù)的風險分層，并可用于制定個體化治療和隨訪的類型與強度。
我們從Best Pract Res Clin Endocrinol Metab上，摘譯了由Pepijn van Houten教授等發(fā)表的一篇綜述，該文詳細闡述近年在DTC的診斷、分期和管理方面的最新進展，特別關注基于更個性化的風險評估的方法。
關鍵詞
分化型甲狀腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡性癌、診斷、風險分層、治療
題目：Differentiated thyroid carcinoma: An update
影響因子：5.667
文章來源：Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 12:101687.
第一作者：Pepijn van Houten
作者單位：Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, the Netherlands
1.背景
分化型甲狀腺癌（DTC）起源于甲狀腺濾泡細胞，是最常見的內分泌惡性腫瘤。DTC最常見的亞型包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡性癌（FTC）和Hurthle細胞癌（HTC），共占所有甲狀腺癌的90%以上。與DTC密切相關的危險因素包括直系親屬的DTC病史、兒童時期輻射史和罕見的遺傳綜合征。
在過去的幾十年里，全球DTC發(fā)病率逐漸上升，女性的發(fā)病率是男性的2.5-3倍。有研究表明，發(fā)病率的增加主要是由于頸部超聲（US）和細針穿刺（FNA）等診斷方法的廣泛應用。
2.診斷
DTC的診斷和分期，主要是放射學和病理學模式相結合。
對甲狀腺結節(jié)患者的標準診斷步驟見示意圖1。鑒于臨床惰性DTC發(fā)病率的增加，最近診斷的重點已經逐漸重視過度診斷帶來的過度治療風險、極低風險DTC患者造成不必要負擔，和正確識別需要治療和/或隨訪的患者之間的平衡關系。而在需要治療和/或隨訪的患者中，通過運用診斷模式評估初始疾病分期和持續(xù)的風險分層，并可用于制定個體化治療和隨訪的類型與強度。
FNA細胞學檢查仍然是甲狀腺結節(jié)患者DTC診斷的最重要一種的診斷方法。基于其臨床特征和結節(jié)的超聲特征選擇需要接受FNA的患者。
最近的國際指南建議結節(jié)超過1 cm以上的患者可以考慮進行FNA，除非臨床或超聲有高度懷疑為惡性結節(jié)。經18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET），病灶攝取增加，考慮與較高的惡性腫瘤風險相關。
鑒于大多數(shù)甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）僅局限于甲狀腺內，并且進展的風險非常低，故對結節(jié)小于1cm進行FNA時，應該考慮患者的臨床意愿和平衡后續(xù)操作的潛在風險和獲益。因此，主動監(jiān)測是推薦的一種選擇。
所有懷疑有甲狀腺結節(jié)的患者都應進行診斷性頸部超聲檢查，并描述甲狀腺結節(jié)的特征并評估頸部淋巴結情況。根據(jù)惡性風險程度對甲狀腺結節(jié)進行分類，并識別出需要進行FNA的患者。對于不同的分類系統(tǒng)的分級標準、惡性腫瘤風險和FNA大小切點。
FNA結果是運用Bethesda類別進行報告的。
Bethesda 2類和6類結節(jié)分別可以準確識別良性和惡性結節(jié)。Bethesda 3類、4類和5類存在很大觀察者間變異性，所以不能直接用于區(qū)分惡性和良性結節(jié)。因此，許多屬于這些類別的結節(jié)患者接受診斷性腺葉切除術以排除惡性腫瘤。特別是那些Bethesda 3類和4類的結節(jié)，估計惡性腫瘤的風險可達30%，但一些手術可能不必要的進行的。運用不同的診斷方式，減少Bethesda結果不確定結節(jié)診斷性手術的數(shù)量。基于DNA或RNA的分子檢測，可以改進Bethesda 3類和4類診斷的準確性。
3.分期
在DTC中，可以使用不同的分期系統(tǒng)。
腫瘤、淋巴結、轉移（TNM）分類系統(tǒng)可以用于預測DTC的死亡率。ATA和ESMO指南提出的風險分層可以預測復發(fā)，這是DTC的相關結果衡量指標。
這些分期系統(tǒng)可以指導初始治療策略的制定。此外，在隨訪期間還應繼續(xù)進行風險分層。然而，盡管在未來分子檢測有望用于評估預后，但目前方法尚未被明確。
4.治療
DTC患者的治療策略主要包括手術、放射活性碘（RAI）和促甲狀腺素（TSH）抑制治療。
初始和持續(xù)的風險分層在一定程度上影響不同治療方式。DTC患者的推薦管理方案如圖2所示。最近諸多發(fā)展開始挑戰(zhàn)一些傳統(tǒng)的治療策略，特別是關于低風險的DTC，引入了其他的治療方式。
4.1低風險DTC范圍較小的手術方法
甲狀腺全切除術是治療DTC的標準手術方法。對于中、高危DTC患者，如果臨床或超聲有淋巴結轉移的證據(jù)，甲狀腺全切除加頸部淋巴結清掃術，仍然是推薦的初始術式。
然而，一些大型回顧性研究表明，在低風險PTMC和低風險DTC患者中，單側腺葉切除術可以作為一種治療選擇，而不降低生存率，或增加復發(fā)風險。此外，在最新幾項的系統(tǒng)綜述和meta分析表明，低風險PTMC患者符合影像引導微創(chuàng)技術（MIT），特別是熱消融[如激光消融（LA）、射頻消融（RFA）和微波消融（MWA）]，在控制局部疾病和并發(fā)癥發(fā)生率低方面的結果相類似。因此，在經驗豐富的中心，MIT可以作為不符合手術條件或拒絕接受手術的低風險PTMC的一個替代方案。此外，越來越多的證據(jù)表明，主動監(jiān)測可以作為某些不符合手術條件或拒絕手術的低風險PTMC患者一個安全的選擇。目前，沒有研究對這些PTMC治療方式進行頭對頭的比較，關于MIT治療或接受積極監(jiān)測的患者的結果的長期數(shù)據(jù)仍然有限。
4.2 DTC的RAI治療
有證據(jù)表明，DTC患者在術后接受RAI其預后有所改善，多年來絕大多數(shù)DTC患者均被推薦進行RAI治療。對于DTC患者，RAI可用于幾種適應癥：
(1) 殘甲消融：破壞正常甲狀腺組織殘余，使隨訪期間的甲狀腺球蛋白水平對DTC復發(fā)更敏感。
(2) 輔助治療：破壞可能存在的DTC病灶，從而降低復發(fā)風險。
(3) 清灶治療：對于持續(xù)性或復發(fā)性疾病的治療。
雖然人們普遍認為術后RAI治療適用于高危DTC患者，但對于中危患者和低風險患者的適應證，共識較少。
對于中危患者，在估計RAI治療的益處時，應考慮個體危險因素。對年齡小于45歲的患者治療益處尚不清楚。最近的ETA共識聲明表明，高齡、侵襲性組織學、大量淋巴結疾病和淋巴結外擴展、頸部中央?yún)^(qū)外多發(fā)N1和/或淋巴結轉移與輔助RAI治療的益處相關。需要更多的前瞻性研究來進一步闡明與中度風險DTC患者的RAI治療獲益相關的因素。
5.局部晚期、轉移性和RAI難治性DTC的治療
大多數(shù)DTC患者預后良好，10年生存率約為90%。盡管如此，仍有少數(shù)會發(fā)展出現(xiàn)疾病復發(fā)或轉移，其中約40%的人對常規(guī)治療產生耐藥性。晚期或RAI治療耐藥的轉移性DTC的患者的總生存期較差，5年和10年生存率分別為50%和10%。然而，在過去的幾十年里，引入新的治療方式改善了無進展生存期（PFS）。
5.1 局部治療
在疾病復發(fā)的情況下，手術切除轉移瘤和/或RAI治療（只要為非難治性腫瘤）是首選的治療方式。對于不能接受手術的RAI難治性DTC患者，如病情較差的患者、拒絕手術的患者或無法切除的疾病患者，還有其他局部治療方案可供選擇，如放射治療和最新引入影像引導MIT。在不可切除的DTC中，MIT可使有癥狀的腫瘤體積減少。MIT也可以用于減輕由遠處轉移引起的癥狀。DTC最常見的是轉移到肺和骨。
5.2 RAI再分化療法
RAI難治性DTC患者預后比RAI敏感DTC患者差，且其他治療選擇有限。RAI難治性疾病通常是去分化的結果，主要與甲狀腺代謝和功能的甲狀腺特異性基因的表達缺失，包括參與碘化物攝取和組織化的基因，如碘化鈉共轉運體。去分化與構成性激活MAPK通路的體細胞突變相關，是癌變和腫瘤進展的驅動因素。
5.3 酪氨酸激酶抑制劑
在過去的幾十年里，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已經在許多惡性腫瘤的治療中確立了重要的地位。。兩種TKIs目前已被批準用于治療RAI難治性進行性DTC：來伐替尼和索拉非尼。 這是基于兩個三期、隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗、選擇試驗和決策試驗，與安慰劑相比，疾病進展患者的PFS延長。
最近的國際指南建議結節(jié)超過1 cm以上的患者可以考慮進行FNA，除非臨床或超聲有高度懷疑為惡性結節(jié)。經18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET），病灶攝取增加，考慮與較高的惡性腫瘤風險相關。
鑒于大多數(shù)甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）僅局限于甲狀腺內，并且進展的風險非常低，故對結節(jié)小于1cm進行FNA時，應該考慮患者的臨床意愿和平衡后續(xù)操作的潛在風險和獲益。因此，主動監(jiān)測是推薦的一種選擇。
所有懷疑有甲狀腺結節(jié)的患者都應進行診斷性頸部超聲檢查，并描述甲狀腺結節(jié)的特征并評估頸部淋巴結情況。根據(jù)惡性風險程度對甲狀腺結節(jié)進行分類，并識別出需要進行FNA的患者。對于不同的分類系統(tǒng)的分級標準、惡性腫瘤風險和FNA大小切點。
FNA結果是運用Bethesda類別進行報告的。
Bethesda 2類和6類結節(jié)分別可以準確識別良性和惡性結節(jié)。Bethesda 3類、4類和5類存在很大觀察者間變異性，所以不能直接用于區(qū)分惡性和良性結節(jié)。因此，許多屬于這些類別的結節(jié)患者接受診斷性腺葉切除術以排除惡性腫瘤。特別是那些Bethesda 3類和4類的結節(jié)，估計惡性腫瘤的風險可達30%，但一些手術可能不必要的進行的。運用不同的診斷方式，減少Bethesda結果不確定結節(jié)診斷性手術的數(shù)量。基于DNA或RNA的分子檢測，可以改進Bethesda 3類和4類診斷的準確性。
3.分期
在DTC中，可以使用不同的分期系統(tǒng)。
腫瘤、淋巴結、轉移（TNM）分類系統(tǒng)可以用于預測DTC的死亡率。ATA和ESMO指南提出的風險分層可以預測復發(fā)，這是DTC的相關結果衡量指標。
這些分期系統(tǒng)可以指導初始治療策略的制定。此外，在隨訪期間還應繼續(xù)進行風險分層。然而，盡管在未來分子檢測有望用于評估預后，但目前方法尚未被明確。
4.治療
DTC患者的治療策略主要包括手術、放射活性碘（RAI）和促甲狀腺素（TSH）抑制治療。
初始和持續(xù)的風險分層在一定程度上影響不同治療方式。DTC患者的推薦管理方案如圖2所示。最近諸多發(fā)展開始挑戰(zhàn)一些傳統(tǒng)的治療策略，特別是關于低風險的DTC，引入了其他的治療方式。
4.1低風險DTC范圍較小的手術方法
甲狀腺全切除術是治療DTC的標準手術方法。對于中、高危DTC患者，如果臨床或超聲有淋巴結轉移的證據(jù)，甲狀腺全切除加頸部淋巴結清掃術，仍然是推薦的初始術式。
然而，一些大型回顧性研究表明，在低風險PTMC和低風險DTC患者中，單側腺葉切除術可以作為一種治療選擇，而不降低生存率，或增加復發(fā)風險。此外，在最新幾項的系統(tǒng)綜述和meta分析表明，低風險PTMC患者符合影像引導微創(chuàng)技術（MIT），特別是熱消融[如激光消融（LA）、射頻消融（RFA）和微波消融（MWA）]，在控制局部疾病和并發(fā)癥發(fā)生率低方面的結果相類似。因此，在經驗豐富的中心，MIT可以作為不符合手術條件或拒絕接受手術的低風險PTMC的一個替代方案。此外，越來越多的證據(jù)表明，主動監(jiān)測可以作為某些不符合手術條件或拒絕手術的低風險PTMC患者一個安全的選擇。目前，沒有研究對這些PTMC治療方式進行頭對頭的比較，關于MIT治療或接受積極監(jiān)測的患者的結果的長期數(shù)據(jù)仍然有限。
4.2 DTC的RAI治療
有證據(jù)表明，DTC患者在術后接受RAI其預后有所改善，多年來絕大多數(shù)DTC患者均被推薦進行RAI治療。對于DTC患者，RAI可用于幾種適應癥：
(1) 殘甲消融：破壞正常甲狀腺組織殘余，使隨訪期間的甲狀腺球蛋白水平對DTC復發(fā)更敏感。
(2) 輔助治療：破壞可能存在的DTC病灶，從而降低復發(fā)風險。
(3) 清灶治療：對于持續(xù)性或復發(fā)性疾病的治療。
雖然人們普遍認為術后RAI治療適用于高危DTC患者，但對于中危患者和低風險患者的適應證，共識較少。
對于中危患者，在估計RAI治療的益處時，應考慮個體危險因素。對年齡小于45歲的患者治療益處尚不清楚。最近的ETA共識聲明表明，高齡、侵襲性組織學、大量淋巴結疾病和淋巴結外擴展、頸部中央?yún)^(qū)外多發(fā)N1和/或淋巴結轉移與輔助RAI治療的益處相關。需要更多的前瞻性研究來進一步闡明與中度風險DTC患者的RAI治療獲益相關的因素。
5.局部晚期、轉移性和RAI難治性DTC的治療
大多數(shù)DTC患者預后良好，10年生存率約為90%。盡管如此，仍有少數(shù)會發(fā)展出現(xiàn)疾病復發(fā)或轉移，其中約40%的人對常規(guī)治療產生耐藥性。晚期或RAI治療耐藥的轉移性DTC的患者的總生存期較差，5年和10年生存率分別為50%和10%。然而，在過去的幾十年里，引入新的治療方式改善了無進展生存期（PFS）。
5.1 局部治療
在疾病復發(fā)的情況下，手術切除轉移瘤和/或RAI治療（只要為非難治性腫瘤）是首選的治療方式。對于不能接受手術的RAI難治性DTC患者，如病情較差的患者、拒絕手術的患者或無法切除的疾病患者，還有其他局部治療方案可供選擇，如放射治療和最新引入影像引導MIT。在不可切除的DTC中，MIT可使有癥狀的腫瘤體積減少。MIT也可以用于減輕由遠處轉移引起的癥狀。DTC最常見的是轉移到肺和骨。
5.2 RAI再分化療法
RAI難治性DTC患者預后比RAI敏感DTC患者差，且其他治療選擇有限。RAI難治性疾病通常是去分化的結果，主要與甲狀腺代謝和功能的甲狀腺特異性基因的表達缺失，包括參與碘化物攝取和組織化的基因，如碘化鈉共轉運體。去分化與構成性激活MAPK通路的體細胞突變相關，是癌變和腫瘤進展的驅動因素。
5.3 酪氨酸激酶抑制劑
在過去的幾十年里，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已經在許多惡性腫瘤的治療中確立了重要的地位。。兩種TKIs目前已被批準用于治療RAI難治性進行性DTC：來伐替尼和索拉非尼。 這是基于兩個三期、隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗、選擇試驗和決策試驗，與安慰劑相比，疾病進展患者的PFS延長。
5.4 未來的系統(tǒng)性治療
RET原癌基因的突變主要與甲狀腺髓樣癌相關。然而，在一小部分的DTC中，也發(fā)現(xiàn)了RET的改變（融合）。這使得它們成為使用RET激酶選擇性抑制劑治療的潛在候選對象。
雖然免疫檢查點抑制劑治療目前用于許多癌癥，但其在DTC中的可用性受到質疑。一項使用PD-1抗體派姆單抗對22例DTC轉移性患者（15例PTC和7例FTC）進行的Ib期研究顯示，只有2例患者有部分反應。在另一項Ⅱ期研究中，將PD-1和CTLA-4抑制與尼魯單抗和伊匹單抗聯(lián)合使用，用于32例不同亞型的甲狀腺癌患者（17例PTC，4例FTC，7例HTC和4例低分化甲狀腺癌（PDTC））。只有2例HTC患者和1例PDTC患者顯示出部分反應性。
隨著全身治療的進展為RAI難治性晚期DTC患者的治療提供了更多的替代方案，但這些治療方式很少能達到緩解，且與顯著的副作用相關。因此，維持良好的生活質量對這些患者至關重要。
6.總結
DTC患者應根據(jù)初始和持續(xù)的風險分層進行個體化管理，并根據(jù)個人需求和偏好量身制定方案。
盡管目前建議所基于的前瞻性試驗很少，但最近的文獻提供了一些更有力的證據(jù)，如清甲消融在低風險DTC患者中的適應證和應用，以及TKIs在晚期DTC中的療效。
有新的證據(jù)支持在低風險DTC和PTMC患者中實施范圍較小的治療，并不影響長期預后。為了改進個性化的管理策略，仍存在一些未解的問題，如在FNA結果不確定的甲狀腺結節(jié)患者中建立適當和經濟有效的診斷算法，對符合單側腺葉切除術條件的患者的選擇和隨訪策略，以及RAI殘甲消融在中風險患者中的價值。
未來的研究應評估如何使用分子診斷工具來評估個性化的、數(shù)據(jù)驅動的風險分析，以指導所有風險類別的診斷和治療，在DTC中實現(xiàn)精準醫(yī)療。
對于RAI難治性DTC患者，擴展腫瘤病理生理學和臨床研究的知識，應建立現(xiàn)有可用的治療方法，并開發(fā)新的治療方式，以改善患者的預后和生活質量。
最后，同樣重要的是，需要進一步的研究來確定患者和醫(yī)生的需求和偏好，也需要在日常實踐中明確影響共同決策的主要障礙和促進因素。
RET原癌基因的突變主要與甲狀腺髓樣癌相關。然而，在一小部分的DTC中，也發(fā)現(xiàn)了RET的改變（融合）。這使得它們成為使用RET激酶選擇性抑制劑治療的潛在候選對象。
雖然免疫檢查點抑制劑治療目前用于許多癌癥，但其在DTC中的可用性受到質疑。一項使用PD-1抗體派姆單抗對22例DTC轉移性患者（15例PTC和7例FTC）進行的Ib期研究顯示，只有2例患者有部分反應。在另一項Ⅱ期研究中，將PD-1和CTLA-4抑制與尼魯單抗和伊匹單抗聯(lián)合使用，用于32例不同亞型的甲狀腺癌患者（17例PTC，4例FTC，7例HTC和4例低分化甲狀腺癌（PDTC））。只有2例HTC患者和1例PDTC患者顯示出部分反應性。
隨著全身治療的進展為RAI難治性晚期DTC患者的治療提供了更多的替代方案，但這些治療方式很少能達到緩解，且與顯著的副作用相關。因此，維持良好的生活質量對這些患者至關重要。
6.總結
DTC患者應根據(jù)初始和持續(xù)的風險分層進行個體化管理，并根據(jù)個人需求和偏好量身制定方案。
盡管目前建議所基于的前瞻性試驗很少，但最近的文獻提供了一些更有力的證據(jù)，如清甲消融在低風險DTC患者中的適應證和應用，以及TKIs在晚期DTC中的療效。
有新的證據(jù)支持在低風險DTC和PTMC患者中實施范圍較小的治療，并不影響長期預后。為了改進個性化的管理策略，仍存在一些未解的問題，如在FNA結果不確定的甲狀腺結節(jié)患者中建立適當和經濟有效的診斷算法，對符合單側腺葉切除術條件的患者的選擇和隨訪策略，以及RAI殘甲消融在中風險患者中的價值。
未來的研究應評估如何使用分子診斷工具來評估個性化的、數(shù)據(jù)驅動的風險分析，以指導所有風險類別的診斷和治療，在DTC中實現(xiàn)精準醫(yī)療。
對于RAI難治性DTC患者，擴展腫瘤病理生理學和臨床研究的知識，應建立現(xiàn)有可用的治療方法，并開發(fā)新的治療方式，以改善患者的預后和生活質量。
最后，同樣重要的是，需要進一步的研究來確定患者和醫(yī)生的需求和偏好，也需要在日常實踐中明確影響共同決策的主要障礙和促進因素。